中大成功拆解肝癌免疫治疗耐药性机制 揭一种免疫细胞具「除废喂食」新功能助癌细胞耐药性
免疫疗法近年成为晚期肝癌的一线治疗，惟大部分肝癌患者均对免疫疗法呈耐药性。医学界多年来著力探究个中耐药机制，期望为无法受惠免疫疗法的肝癌病人寻求突破。香港中文大学（中大）医学院最新研究再次成功拆解肝癌耐药性机制，揭示体内巨噬细胞「TREM2+ LAM」具「除废喂食」新功能，於清除凋亡细胞过程期间向癌细胞提供「养分」，此发现有望成为新用药靶点。团队已为「TREM2+ LAM」作为治疗方案申请专利，并计划就开创新型联合疗法进行临床研究。是次研究成果已於国际权威科学期刊Cancer Cell发表。
中大医学院再次成功拆解肝癌耐药性机制，揭示体内巨噬细胞「TREM2+ LAM」具「除废喂食」新功能，於清除凋亡细胞过程期间向癌细胞提供「养分」，有望成为新用药靶点。
（左起）叶氏家族基金肿瘤学教授兼中大医学院肿瘤学系陈林教授；中大医学院生物医学学院博士后研究员梁之娴博士；及中大医学院生物医学学院郑诗乐教授。
肝癌位列本港癌症杀手第三位，大部分患者确诊时已届晚期。对於无法进行切除肿瘤手术的晚期肝癌患者，免疫疗法虽为一线治疗，但高达八成患者在接受免疫治疗后，最终会出现耐药性。医学界已知癌细胞可适应营养匮乏的肿瘤微环境，但如何避过免疫检查点阻截从而令免疫疗法失效，个中机制则仍然未明。
中大医学院生物医学学院郑诗乐教授的团队早於2023年已揭示肝癌细胞能适应免疫疗法，以致对肝癌最常用的「免疫检查点抑制剂」（ICB）出现耐药性。基於早前基础研究的成果，团队最新研究再次发现，体内一种用作消除已凋亡细胞的巨噬细胞TREM2+ LAM於「除废」以外，更具备向癌细胞「喂食」的功能，令肿瘤得以对抗免疫细胞，成为对ICB疗法出现耐药性的关键。
解构TREM2+ LAM助长癌细胞耐药反应机制
郑诗乐教授的团队揭示体内巨噬细胞TREM2+ LAM具「除废喂食」新功能。TREM2+ LAM於肿瘤微环境当中，「回收」凋亡细胞内的脂肪酸并运送至癌细胞；不仅提供「养分」，更重新编程癌细胞的表达基因抵抗免疫攻击，从而增强肿瘤的耐药性。
巨噬细胞犹如体内「清道夫」，用作消除外来分子、细菌或是已凋亡的细胞，兼具高度可塑性，能根据环境信号转化为不同表型，及启动后续的免疫反应。然而，团队研究发现，多数肝癌病人接受PD-1抑制剂（一种ICB疗法）后，TREM2+ LAM在肿瘤内会有所增加，更与患者治疗后的存活率较差有明显关系，於临床上具有重要意义。
团队透过分析对ICB疗法呈耐药性的肝癌患者癌细胞，发现这些细胞均展现出高度活跃的脂肪酸代谢作用。进一步的小鼠实验揭示，TREM2+ LAM在代谢需求大的肿瘤微环境当中，会以具脂质处理能力强的巨噬细胞出现，并会「回收」凋亡细胞内的脂肪酸，透过囊泡运输至癌细胞，不仅提供「养分」，更重新编程癌细胞的表达基因抵抗免疫攻击，从而增强肿瘤的耐药性。
已就TREM2+ LAM使用申请专利有望成免疫治疗新方向
中大医学院生物医学学院博士后研究员梁之娴博士补充：「团队在此研究发现之上再进行小鼠实验，针对本来对免疫治疗无效的患癌小鼠，联合使用免疫治疗处方PD-1抑制剂及TREM2抑制剂，四星期疗程后发现小鼠体内肿瘤明显缩小，亦没有出现行为或体重改变的副作用，初步显示此联用免疫治疗安全有效。」
郑诗乐教授表示：「我们已就如何使用TREM2+ LAM作免疫治疗申请专利，团队现正与制药业商讨筹备临床研究，以证实抑制TREM2+ LAM的联合免疫疗法，具有精准治疗的效用及安全性，料需两至三年时间才有结果。」
叶氏家族基金肿瘤学教授兼中大医学院肿瘤学系教授陈林教授认为：「是次研究成果令人鼓舞，相信针对TREM2+ LAM的联用免疫治疗，可为现时无法受惠免疫治疗的患者带来曙光，估计可惠及最多四至五成的肝癌病人。此成果不但有望延长晚期肝癌患者寿命，将来更有机会扩展应用在其他同样充斥TREM2+ LAM的癌症，让更多人受惠於免疫治疗。」
郑诗乐教授表示，日后只需抽取肝癌患者的血液作检测，如TREM2+比例高就可使用TREM2+ LAM抑制剂及PD-1抗体作联合治疗， 此治疗策略已取得专利，团队计划就开创新型联合疗法进行临床研究。
陈林教授表示，肝癌位列本港癌症杀手第三位，此研究发现可为现时无法受惠免疫治疗的患者带来曙光；不但有望延长晚期肝癌患者寿命，亦有机会扩展应用於其他如三阴性乳癌及非小细胞癌等同样充斥TREM2+ LAM癌症患者，让更多人受惠於免疫治疗。
