中大医学院成功破解肝癌适应免疫疗法的关键 开创新型联合疗法作二期临床研究
肝癌是世界上最常见的癌症之一。香港中文大学（中大）医学院最近的研究揭示肝癌细胞能「适应」免疫疗法，令这种目前最先进的癌症疗法失效。研究团队针对癌细胞的耐药机制，成功增强了免疫治疗的功效，并在肝癌动物模型上证实了其临床潜力。研究成果已在国际权威杂志《Gut》上发表。另外，团队亦将开展崭新的「联合免疫疗法」二期临床试验，旨在将研究成果转化为临床治疗，造福病人。
中大医学院团队针对癌细胞的耐药机制，成功增强了免疫治疗的功效，并在肝癌动物模型上证实了其临床潜力。团队亦将开展崭新的「联合免疫疗法」二期临床试验，旨在将研究成果转化为临床治疗，造福病人。
左起：中大医学院生物医学学院博士后研究员熊哲文博士、郑诗乐教授、肿瘤学系陈林教授，以及生物医学学院助理教授周京颖教授。
近年，愈来愈多患者接受临床免疫治疗，其中「免疫检查点抑制剂」是肝癌最常用的免疫疗法，但只对约20%的患者有作用。患者更有可能在治疗过程中出现耐药性。
在新型小鼠模型重现人类「冷」肝癌 以识别可用作改善免疫治疗的靶点
肝癌患者对免疫治疗出现耐药性的成因主要与免疫抑制的「冷」肿瘤微环境有关。然而，实验室常用的动物模型并不能反映肿瘤发展的复杂器官特异性。因此，透过能反映肿瘤和免疫系统互动的先进生物模型来理解耐药机制，对改善免疫治疗至关重要。
郑诗乐教授
中大医学院助理院长（研究）兼生物医学学院教授郑诗乐教授表示：「我们的研究团队花了一年多的时间，建立了两个对免疫治疗耐药的小鼠模型，以呈现人类『冷』肝癌的免疫环境。我们利用最新的单细胞测序技术，发现肝癌细胞绕过免疫治疗的新分子途径。当我们找到这些『逃生路线』时，进一步设置了『路障』，并通过联合免疫疗法成功消除了癌细胞。」
新建的小鼠模型有助识别和验证可行的治疗目标。中大医学院生物医学学院博士后研究员熊哲文博士说：「为了构建这些模型，我们必须通过繁琐的测试过程，从最初对治疗有反应的母细胞中不断选出对免疫治疗耐药的癌细胞。我很高兴能够构建可生动地呈现人类肝癌状态的小鼠模型，从而得出突破现有科学知识的发现。」
研究团队运用生物信息学确定调节蛋白PPARγ和I类HDAC是促进冷肿瘤微环境的关键。郑诗乐教授补充：「这是全球首项表明肝癌细胞通过非遗传机制『适应』免疫治疗的研究，我们很高兴能与临床同事一同找出克服免疫治疗耐药性的精确方法。」
「实验室-临床」融合研究开创新一代免疫疗法
中大医学院助理院长（医疗系统）兼肿瘤学系教授陈林教授强调：「基础科学家和临床科学家必须携手合作，及早发现有效的突破性癌症疗法。我的实验室同事拥有最新的科学技术。而作为一名医生，我需要著重研究如何转化有关技术，以帮助患者。这次研究体现了中大医学院的凝聚力，不同专家通过创新研究，一同促进医学发展。事实上，我们在对『免疫检查点抑制剂』无效的肝癌患者中，发现了与小鼠模型相同的分子改变。」
中大医学院生物医学学院助理教授周京颖教授认为：「以T细胞排斥和功能障碍为特徵的免疫冷肿瘤是当前免疫治疗的瓶颈位。当我们通过这项研究找到能使肝癌肿瘤重新对免疫治疗有反应的关键，便有希望将实验室的研究成果应用在临床上，让更多患者可以受益於免疫疗法。」
陈林教授
团队进一步利用他们的新小鼠模型来证明新型I类HDAC药物与「免疫检查点抑制剂」联合使用的有效性和安全性。陈林教授表示：「基於临床前研究结果，我们将针对单独对免疫疗法产生耐药性的肝癌患者开启第二期临床试验，有机会将研究成果转化为针对『冷』肿瘤患者的有效及安全的新一代免疫疗法。」
如欲查询有关第二期临床试验（NCT05873244）详情，可致电3505-1042。
研究背景资料
这项研究得到研究资助局、李嘉诚基金会、健康及医学研究基金、中大合作研究策略种子基金计划、SBS Single Cell Omics Core、Terry Fox Foundation及Charlie Lee慈善基金会的支持。这些研究的其他主要参与者包括南洋理工大学沈祖尧教授、中大医学院卢煜明教授和博士后研究员涂亚林博士、牛津大学Nick La Thangue教授和David Kerr教授。
