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https://www.med.cuhk.edu.hk/press-releases/cuhk-uncovers-novel-immune-escape-mechanism-of-cancer-opening-up-new-direction-for-cancer-immunotherapy
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中大成功揭示腫瘤免疫逃脱新機制 開拓「免疫療法」新方向

香港中文大學(中大)醫學院的最新研究揭示了癌細胞如何逃過人體第一道免疫防線的機制,並據此找到恢復抗癌免疫系統的新方法。研究團隊發現癌細胞能夠透過「腫瘤微環境」中的生物分子Smad3去抑制先天免疫系統,促進癌細胞的生長。團隊已在實驗小鼠身上進行測試及分析,相信這項新發現能夠為「免疫療法」開展全新領域,並有望發展出既安全又有效的治療選擇。相關研究結果已刊載於國際頂尖科學期刊自然通訊《Nature Communications》。

 

癌症一直是本港的頭號殺手。癌症治療的困難之處在於癌細胞會不斷作出相應的突變,最終產生耐藥性而從抗癌療程中得以逃脫,所以抗癌治療往往在一段時間後便失去效用。近年科學家開始著眼於研究癌細胞的巢穴──「腫瘤微環境」,透過破壞有利癌細胞生長的環境,從而將其連根拔起,以期最終擊退癌病。

 

消除腫瘤微環境中有利癌細胞生長的因素 成為抗癌治療新策略

「腫瘤微環境」(或「癌症微環境」)是指在腫瘤中存在的非癌細胞及物質,它們都是影響腫瘤生長的因素,包括免疫細胞、纖維母細胞、血管生成細胞,還有由細胞產生出來支持腫瘤生長的蛋白。

 

轉化生長因子-β1(TGF-β1)是體內一種多功能蛋白,一直被視為促進腫瘤生長的重要因素。研究人員發現腫瘤會通過分泌TGF-β1去抑制腫瘤中的先天性免疫系統,從而形成適合癌細胞生長的環境。當TGF-β1信號通路中的生物分子Smad3蛋白被激活時,便會大幅抑制「自然殺手細胞 (Natural Killer Cell, NK 細胞)」的產生和功能。而NK細胞正是人體重要的第一道免疫防線。

 

中大研究團隊運用兩組同基因小鼠腫瘤模型(分別為入侵性肺癌和黑色素瘤),深入研究Smad3的作用機制。與對照組小鼠比較下,結果顯示缺乏Smad3的微環境能明顯減慢腫瘤的生長速度、入侵性、轉移能力及其所引致的死亡率。

 

中大卓敏生物醫學講座教授、醫學院助理院長(研究)藍輝耀教授表示:「我們發現在缺乏Smad3的腫瘤微環境中,NK細胞數目增加了10倍之多,而其抗癌能力亦大幅提升。這表明Smad3是TGF-β1在腫瘤微環境中運作時一個重要的關鍵。」

 

抑制Smad3作為免疫治療的新方向

研究進一步發現,Smad3是透過直接在基因層面抑制轉錄因子E4BP4的生成,從而阻止NK細胞的發育。因此,當Smad3被消除後,NK細胞的生產便回復正常,繼而抑制癌症。

 

中大醫學院病理解剖及細胞學系研究員鄧銘權博士表示:「憑著這些新的發現,我們作了一個假設:抑制腫瘤微環境中的Smad3可以重新喚醒癌症病人的NK細胞免疫能力。」

 

團隊開始進行Smad3標靶抗癌治療的臨床前研究,於兩種實驗小鼠腫瘤模型上使用Smad3抑制劑。結果顯示Smad3標靶治療不但增加了腫瘤微環境中的NK細胞數目,而且亦同時減低了其他有利癌細胞生長的因素,因而大幅抑制癌症進展。

 

中大醫學院病理解剖及細胞學系主任杜家輝教授表示:「NK細胞是第一道抗癌免疫防線,是先天性免疫系統中非常重要的成員。癌細胞會通過減弱腫瘤微環境中的NK細胞活性而令其成為侵襲性腫瘤。因此,提升NK細胞在腫瘤微環境中的免疫力是有效的抗癌方案,但由於癌細胞如何壓抑NK細胞的機理還未被破解,所以相關療程發展一直緩慢。本研究找到了一個腫瘤免疫調控的關鍵蛋白Smad3,並提出了全新策略去喚醒我們自身的免疫系統去對抗癌魔,為免疫治療開創了十分重要的新方向。」

 

藍教授補充:「我們正嘗試運用中醫『陰陽』的概念,利用中藥重新平衡TGF-β1信號通路中的『陰陽』。我們發現Smad3會阻斷NK細胞的供應,繼而大幅減低自身的抗癌免疫功能,形成『陰蓋陽』的局面。通過合適的中藥組合配方以抑制腫瘤微環境中的Smad3,可達到扶正抑邪的效果。這個傳統中醫藥配方有望可發展出一種高效和安全的抗癌治療方法。」

 

此外,研究團隊正研究一種新型Smad3抑制劑,並嘗試運用納米技術改進,使其成為免疫治療的新希望。

 

中大醫學院最新研究揭示癌細胞如何逃過人體第一道免疫防線的機制,並據此找到癌症免疫療法的新方向。左起:中大醫學院病理解剖及細胞學系主任杜家輝教授、中大卓敏生物醫學講座教授兼醫學院助理院長(研究)藍輝耀教授、中大醫學院病理解剖及細胞學系研究員鄧銘權博士。

中大醫學院最新研究揭示癌細胞如何逃過人體第一道免疫防線的機制,並據此找到癌症免疫療法的新方向。左起:中大醫學院病理解剖及細胞學系主任杜家輝教授、中大卓敏生物醫學講座教授兼醫學院助理院長(研究)藍輝耀教授、中大醫學院病理解剖及細胞學系研究員鄧銘權博士。

(中)藍輝耀教授指出,Smad3蛋白是腫瘤免疫調控的關鍵因子,將成免疫治療的新方向。

(中)藍輝耀教授指出,Smad3蛋白是腫瘤免疫調控的關鍵因子,將成免疫治療的新方向。

研究建議的新免疫治療目標是透過抑制Smad3蛋白,讓自然殺手細胞(NK Cell)恢復作為第一道免疫防線的功能,殺死癌細胞。

研究建議的新免疫治療目標是透過抑制Smad3蛋白,讓自然殺手細胞(NK Cell)恢復作為第一道免疫防線的功能,殺死癌細胞。

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