中大成功以单细胞分辨率拆解肺癌 揭示肿瘤形成机制 有望开发新肺癌疗法
肿瘤的形成是一个复杂且多步骤的过程，其机制至今仍有很多不确定性。香港中文大学（中大）医学院一项最新研究，成功剖析肺癌组织中每颗细胞的基因动态，发现「巨噬细胞—肌成纤维细胞转化（macrophage-myofibroblast transition, MMT）」机制在肿瘤形成过程中担当重要角色。团队的临床前实验证明，针对MMT机制能有效抑制肺癌进程，有望开发成为精准治疗的方案。这是全球首个确立MMT机制与癌症相关的研究，相关研究结果已发表於国际顶尖科学期刊 Advanced Science。
中大医学院一项最新研究，成功剖析肺癌组织中每颗细胞的基因动态，发现「巨噬细胞—肌成纤维细胞转化（macrophage-myofibroblast transition, MMT）」机制在肿瘤形成过程中担当重要角色，有望开发成肺癌精准治疗的新方案。研究团队成员包括（左起）中大医学院病理解剖及细胞学系助理教授邓铭权教授、博士后研究员邓昭俊博士、中大卓敏生物医学研究教授及医学院内科及药物治疗学系教授蓝辉耀教授和中大医学院病理解剖及细胞学系系主任杜家辉教授。
以单细胞解析度拆解肿瘤微环境 加速治疗开发
「癌症相关成纤维细胞」（cancer-associated fibroblasts）是组成肿瘤微环境最主要的部分，能够大幅促进血管增生、免疫抑制、癌细胞的转移和耐药性，是肿瘤形成及扩散的关键。然而，癌症相关成纤维细胞同时包含可以抗癌的「好」细胞亚群和促进肿瘤生长的「坏」细胞亚群。
中大研究团队利用单细胞RNA测序拆解肿瘤微环境动态。它是一种新开发的高辨析实验技术，用於获取样本中每颗细胞的基因表达图谱，可以深入了解各癌症相关成纤维细胞亚群的运作，为相关治疗策略提供新思路。
中大医学院病理解剖及细胞学系助理教授邓铭权教授详述：「单细胞RNA测序是现时拥有最高生物组织辨析度的工具，以观察肿瘤微环境中每颗细胞的动态变化，让我们能够区分当中的『好』与『坏』细胞，有助开发精准的治疗方案。这是单凭显微镜和手术刀的传统鉴定方法难以准确做到。」
首项研究确立「巨噬细胞—肌成纤维细胞转化」在癌症的重要角色
负责免疫功能的「巨噬细胞」因为长期过度活跃而直接转化成致病的肌成纤维细胞，此机制称为MMT。是次研究进一步发现，巨噬细胞在肿瘤微环境中亦能够透过MMT机制转化成坏的癌症相关成纤维细胞，促进肿瘤生长。中大医学院团队过往研究曾经发现MMT与肾病进程有关联，今次是全球首个确立MMT机制与癌症相关的研究。
中大医学院病理解剖及细胞学系博士后研究员邓昭俊博士解释：「透过结合单细胞测序以及最新的生物资讯学平台细胞拟时序分析（Pseudotime）和 RNA速度分析 （RNA velocity），我们成功捕捉巨噬细胞在肺癌中的整个变化过程。」邓博士凭藉此发现荣获大学教育资助委员会研资局「2021-22博士后奖学金计划」及「香港免疫学会2021年青年研究学者奖」。
此外，团队通过基因网络分析进一步确定转录因子Smad3是非小细胞肺癌中，启动MMT机制的关键调节器。研究团队的临床前数据显示，透过药物及基因治疗抑制巨噬细胞表达Smad3，有效阻断 MMT 及「坏」癌症相关成纤维细胞的形成，成功令实验小鼠的肿瘤消退，证明MMT有望成精准治疗靶点。
中大卓敏生物医学研究教授及医学院内科及药物治疗学系教授蓝辉耀教授表示：「我们於2014年从肾脏纤维化中发现了MMT机制，相信它在人类疾病中有无限的可能性有待发掘。我们下一步将开发针对MMT机制的临床精准疗法。」
中大医学院病理解剖及细胞学系系主任杜家辉教授补充：「虽然T细胞免疫疗法在治疗白血病方面有卓越表现，但用於治疗肺癌的效果却未如预期，只有少於30%的患者有成效。因此我们需要进一步深入了解肿瘤微环境，以找出能够大幅度提高免疫治疗对付固态瘤的成效，例如针对MMT机制的靶向治疗。」
研究结果发表於国际顶尖科学期刊《Advanced Science》
此研究由香港研究资助局、中大医学院Faculty Innovation Award、转化肿瘤学国家重点实验室、广东省科学技术厅粤港澳联合实验室及吕志和创新医学研究所（CARE计划）支持。研究其他主要参与者包括中大医学院郑诗乐教授、李天立教授、梁锦堂教授、曾智敏教授以及博士研究生钟一珲。研究全文可参阅：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202270005
